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 당뇨병성 신증에 대한 한의학적 최신지견

(Guang-dong Sun et al, Review of Herbal Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Diabetic Nephropathy.,  Journal of Diabetes Research Volume 2016 (2016), Article ID 5749857)

 

초록

 

당뇨병성 신증은 당뇨의 가장 심각한 합병증중의 하나이다. 20-40%의 당뇨환자들은 말기신질환(ESRD)으로 이행하게 되는데, 현재 당뇨병성 신증(DN)에 대한 정확한 병리는 이해되고 있지 못하며, 이에 따라 치료역시 어려움을 겪고 있다. 또한 당뇨의 부적절한 관리는 세계적으로 높은 사망률을 보이고 있다. 많은 양약들 – ACEi, ARB등 – 은 DN에 대해 신기능을 보호할수 있지만, 충분히 DN을 예방하거나 지연시키지는 못하고 있다. 그래서 이에 적절한 의약품을 개발하는 것은 의학연구에서 많은 관심을 얻고 있다. 한의학은 당뇨 및 DN과 같은 합병증을 치료하기 위해 널리 사용되어왔으며, 많은 연구가 진행되고 있다. 이에 따라 새로이 DN의 병리가 확인되고 있으나, 아직 부족한 부분이 많다. 이 리뷰에서 우리는 지난 10년간의 한약의 연구에 관해 정리하고, 이이에 따라 한약의 DN에서의 신보호작용, 특히 분자기전에 대해 정보를 제공하고자 한다.

 

서론

 

 당뇨병성신증(DN)은 당뇨의 미소혈관합병증으로 알려져 있고, 세계적으로 많은 말기신부전(ESRD)의 원인이 되고 있다. [1] 임상적으로 DN은 초기의 GFR의 증가, 단백뇨, Cr의 상승을 보이며, 결과적으로 GFR이 감소하는 경과를 보인다. [2-4] 이와 관련된 많은 병리적 변화 – 메산지움 확장, 세포외기질 축적, 신세뇨관섬유화, 사구체 경화 – 는 1형당뇨와 2형당뇨에 의한 것을 구분하기 어렵다. Hyaline 동맥경화증은 DN에서 뚜렷하게 나타나기도 하는데, 이는 내피의 기능이상과 염증에 의한것임을 보인다. [5-7]

 

다양한 인자들이 DN, 고혈당증의 발생과 관련되어 있는데, 이는 최종당화산물(AGEs)과 반응산소족(ROS)의 활성화;JAK-STAT경로와 G단백신호;PKC, 레닌-안지오텐신 알도스테론계(RAAS), TGF-β-Smad-MAPK, CDK의 활성 deregulation, 및 그들의 억제인자들;ECM단백, ECM축소효소, metalloproteinase 및 그들의 억제인자들 등과 관련을 가지고 있다. [8] 위에서 언급된 인자들은 비정상적 섬유화 촉진을 야기하고, 염증유발 사이토카인, 세포주기유전자, ECM관련 유전자들의 이상발현을 유도한다. [9] DN과 관련된 많은 실험연구들을 통해 새로운 치료들이 제안된바 있다. 여기에는 엄격한 당 조절, 혈압 조절, ACEI/ARB를 통한 RAAS의 차단, 운동, 식습관 등의 생활습관변경, 그 외 신약 등이 포함된다. [10] 하지만 여전히 이러한 치료들이 광범위하게 적용되었음에도 여전히 ESRD로 진행하는 비율이 높다. [11-13] 그래서 새로운, 효과적인 DN치료제의 개발이 시급하다. 

 

중국에서 한약은 오랫동안 당뇨와 그 합병증 치료에 광범위하게 투여되어왔다. [14] 한약은 기존의 양약치료에 비해 당뇨합병증의 예방에 효과적인데, 독성 및 부작용면에서 이점을 가지고 있기 때문이다. [15-17] 이 리뷰에서 우리는 최근 10년사이 임상 및 기초연구에 기반하여 DN에서의 한방치료에 대한 과학적 발전을 살펴볼 것이다. 

 

2. 당뇨병성신증에서 한약의 역할

 

 역사적으로 본초는 광범위한 사용 경험이 축적되어왔다. [18] 중국에서 한의학은 일본, 한국 등 동아시아국가들과 영향을 받아오며 발전해왔다. 최근에는 많은 실험실, 임상연구가 다양한 질환에 대한 효과와 작용기전을 보이고 있다. 한의학의 특징적인 치료법으로는 한약, 침, 구, 추나, 양생 등이 있으며, 한약은 주로 중국에서 [19], 침구치료는 미국 [18]에서 관심이 높다. DN에서의 새로운 치료개발이 시급한 일이므로, 우리는 이에 최근의 한약처방에 관한 연구와 단미 및 추출성분에 대한 근래의 효과연구에 초점을 맞추었다. 특히 추출성분은 효과적인 한약처방의 기전 이해에 도움이 될 것이다.

 

2.1. 당뇨병성신증에서 사용되는 한약처방

 

 한약은 탕제, 환제, 캡슐등의 제형으로 DN치료에 사용된다. 우리는 주요 한약처방의 효과와 관련 기전을 설명할 것이다. 이는 [Table 1]에 요약되었다. 

 

[Table 1은 아래 링크 참조]

http://www.hindawi.com/journals/jdr/2016/5749857/tab1/

 

** 역자주 : 처방의 임상적 근거는 다음 문헌을 참조할 것 - Xiaoyu Liu et al, Clinical trials of traditional Chinese medicine in the treatment of diabetic nephropathy—A systematic review based on a subgroup analysis, Journal of Ethnopharmacology, Volume 151, Issue 2, 3 February 2014, Pages 810–819 ; 한약단독 혹은 한양방 병용투여가 단순 ARB/ACEi투여에 비해 효과적이었고, 세분화된 변증분류면에서 기혈양허(RR=1.19), 비신양허(RR=1.33)에 비해 간심음허(RR=1.48)증 환자의 치료반응과 예후가 상대적으로 좋았음이 시사되었다. 사용된 주요 처방의 조성과 간단한 기전에 대해 잘 설명되어있으니 같이 읽어볼 것. 

 

2.1.1. 柴黄益肾颗粒 (CHYS)

柴黄益肾처방은 황기, 천산룡, 시호, 당귀, 애기석위Pyrrosia petiolosa, 저령, 수질로 조성된 처방이다. 최근 연구에서는 STZ + 일측신절제 래트에서 이 처방이 TGF-β/Smad3을 통한 신 섬유화를 차단할수 있음을 보였다. [20]

 

2.1.2. 황련캡슐 (CRCC)

황련캡슐은 (CRCC) 동충하초, 갈근, 맥문동, 비파로 조성된 처방으로서, STZ 당뇨래트에서 TGF-β1과 type IV collagen의 발현을 억제하여 DN의 진행을 억제함을 보였다. [21]

 

2.1.3. 复方肾华片 (CST)

肾华처방은 황기, 여정자, 봉아출rhizoma zedoaria, 인동honeysuckle으로 조성된 처방으로, STZ당뇨래트에서 소변 mAlb, Scr, BUN, Glu, TG, TC를 유의하게 개선시켰다. [22]

 

2.1.4. 당귀보혈탕 (DBT)

당귀보혈탕 (DBT)은 황기, 당귀로 조성된 처방으로 혈당, TG, CHO 증가를 완화하는 효과를 가지고 있으며, STZ래트 모델에서 TGF-β1의 억제를 통한 DN진행억제효과를 보였다. [23] HG 처리한 사구체 메산지움 세포에서 당귀보혈탕은 LN, FN, collagen IV의 발현과 증식을 억제하여, 본 처방이 DN초기에 신보호효과를 가지고 있음을 시사하였다. 

 

2.1.5. 당귀작약산 (DSS)

당귀작약산 (DSS)은 작약, 천궁, 택사, 당귀, 복령, 백출로 구성된 처방으로서 STZ래트에서 혈중 당을 조절하고 AGEs의 발현도 억제하였다. [25]

 

2.1.6. 复方血栓通胶囊 (FXST)

이 처방은 삼칠, 단삼, 현삼, 황기로 조성된 처방으로 많은 시간동안 DN치료에 사용되어왔다. 본 처방의 고용량 투여는 HFD-fed + STZ처리 래트에서 산화스트레스조절을 통해 사구체 비대와 메산지움 기질확장을 예방할수 있음을 보였다. [26]

 

2.1.7. 팔미지황원 (HJG)

잘 알려진 이 처방은 숙지황, 산수유, 산약, 백복령, 택사, 목단피, 육계, 부자로 조성된 처방으로, 신절제+STZ래트에서 혈당을 줄이고 요단백 배출감소, Ccr의 증가효과를 보였다. 또한 산화스트레스와 AGEs의 형성을 완화하여 결과적으로 신장에서의 병변의 발생을 예방하였다. [27] WBN/Kob래트에서도 다양한 biomarker들을 통한 치료효과를 보였고, [28] 신장의 산화손상과 FN, TGF-β1단백의 발현을 감소시켰다. [29] OLETF래트에서는 TGF-β1, FN, iNOS, , COX-2 신피질에서의 발현을 감소시켰으며, 요단백배출은 감소되었다. Ccr역시 개선되었으며, 혈중 당화단백과 AGEs는 효과적으로 감소되었다. 이러한 자료들은 팔미가 DN의 진행억제에 효과적임을 시사한다. [30]

 

2.1.8. 호로파원 (HLBW)

이 처방은 호로파와 보골지로 조성된 것으로 고혈당, 고지질혈증, 단백뇨를 HFD-fed + STZ래트에서 효과적으로 개선하였고, PKC-α/NADPH 산화경로를 통한 신 산화스트레스를 완화하여 신보호작용을 함을 보였다. [31] 

 

2.1.9. 육미지황원 (LDP)

육미는 숙지황, 산수유, 산약, 백복령, 택사, 목단피로 조성되어 있는 처방이다. 과거 연구들은 육미가 DN환자에서 증상을 개선하며 erythrocyte aldose reductase (EAR)의 활성을 억제하며, UAER수치를 낮추고 혈액, 뇨에서 혈당, 지질, 혈압에 영향을 주지 않고서 미소글로불린을 감소시키는 효과를 보였다.  [32] 이 처방은 2형당뇨환자에 대한 연구에서 DN의 개선을 시사하였다. [33] 또한, renal entothelin-1-reactive oxidative류(ET-ROS) 시스템을 억제하고, MMPs의 활성을 높여 초기 DN진행을 완화함을 보였다. [57] 그리고 육미에서 산수유를 제거하여 투여하는 경우, STZ당뇨래트에서 ET-ROS축의 억제를 통한 고혈당 조절효과와 DN개선효과를 보였다. [58]

 

2.1.10. 오령산

오령산은 백출, 육계, 저령, 적복령, 택사로 조성된 처방이다. 기존의 연구에서 오령산은 혈당감소와 당화에 의한 신손상을 NF-κB, TGF-β1증가를 억제함으로서 개선하는 효과를 STZ래트에서 보여주었다 [34]. 이후 연구에서는 오령산이 인슐린저항과 DN을 TGF-β1/Smads경로를 차단함으로서 개선할수 있음을 db/db 쥐에서 보여주었다. [35]

 

2.1.11. 芪蛭降糖胶囊(QJC)

이 처방은 황기, 수질, 대황, 황정으로 조성된 처방이다. 다기관무작위시험에서 이 처방은 3b DN환자의 신기능 악화를 지연시키며 요단백을 감소시켰다. [36]

 

2.1.12. 기위과립 (QWG)

이 처방은 황기, 수질, 화살나무Euonymus alatus, 대황으로 조성되어 있다. 이 처방은 KK-Ay 2형당뇨쥐 모델에서 TGF-β1발현을 억제함으로서 신의 병적악화를 완화함을 보였다. 이는 이 처방이 DN의 치료 및 예방효과를 가지고 있음을 시사한다. [37]

 

2.1.13. 肾康丸 (SKW)

이 처방은 황기와 익모초로 조성된 처방이다. 이 처방은 당뇨 쥐에서 NO생산증가와 메산지움 TGF-β1감소효과를 통한 신보호 효과를 보였다. [38] 당뇨 모델 쥐에서 이 처방은 신장에서의 FN발현을 감소시켰다. [59] 또, 쥐의 메산지움세포에서 TGF-β1경로를 통해 FN의 분비를 억제하였다. [60] 다른 연구는 이 처방이 STZ 당뇨 래트에서 신기능을 보호하고, 족세포의 기능적/구조적 손상을 감소시키는데 이는 desmin의 감소와 podocin의 발현 증가에 기인하는 것으로 보인다. [61] 그리고 이 처방은 Ang II를 감소시키며 신장에서의 AT(1)R의 발현을 억제할수 있다. [39] 이러한 근거들은 이 처방의 당뇨병성 신증 개선효과의 상세기전을 시사한다. 

 

2.1.14. 보기활혈처방 (SQABC)

이 처방은 황기, 단삼으로 조성된 처방으로 STZ래트모델에서 24h 요단백 배설과 세뇨관재흡수기능의 개선을 신조직의 항산화기능활성화와 megalin의 세뇨관상피세포에서의 발현을 upregulation함으로서 나타내었다. [40] 다른 연구에서, 이처방은 HG로 처리한 NRK-52E세포에서 세포보호효과와 megalin발현증가에 따른 단백직 uptake개선을 보여주었다. [41]

 

2.1.15. 糖肾方 (TSF)

이 처방은 황기, 지황, 삼칠, 귀전우, 대황, 진피, 탱자, 산수유로 조성된 처방이다. 이 처방은  

DN환자에서 인지질대사를 개선하고, PKC경로를 억제하며, phospholipase A2활성을 감소키키는 효과를 보였다. [42] 연구에서, DN환자의 Hcy대사는 이 처방에 의해 hypomethylation, 산화스트레스의 개선효과가 양약과 유사함이 시사되었다. [43] 그 생물학적 기전에 대한 db/db 모델에서의 연구는 JAK/STAT/SOCS신호경로를 조절함으로서 나타나는 것으로 생각되었다. [44]

 

2.1.16. 通肾络胶囊 (TSL)

이 처방은 황기, 수질, 지황, 우담남성, 기호Artemisia anomala, 택란으로 조성된 처방으로 신절제+STZ 당뇨 래트에서 FBG, HbA1c, urinary mAlb상 개선을 보였다. 그리고 TGF-β1 과 TIMP-2의 downregulation, MMP-2발현 upregulation을 통한 ECM의 감소효과를 보였다. [45]

 

2.1.17. 통심락 (TXL)

통심락은 인삼, 수질, 전갈, 오공, 선퇴, 작약, 자충, 용뇌로 조성된 처방으로, 신세뇨관간질손상을 복구하여 신기능 개선 효과가 있음을 보이고 있다. 또한 혈중 ET-1, UAER을 감소시켜 DN의 진행을 억제하였다. [46] miRNA-21-유도 emt의 조절을 통해 신장의 기능과 구조를 보존함을 보인것은 통심락이 DN이 miRNA-21에 작용함을 보인 것이다. [47] 다른 연구는 DN에서 EMT의 유도, TGF-β1의 억제효과를 가지고 있음도 보였다. [62]

 

2.1.18. 소시호탕 (XCHT)

소시호탕은 시호, 반하, 황금, 대조, 인삼, 감초, 생강으로 조성된 한약으로서, STZ 당뇨 쥐에서 TGF-β1, FN, collagen IV의 감소와 BMP-7의 발현 증가를 통한 치료효과를 보여주었다. 또한 신피질에서 TGF-β1, FN, collagen IV의 생성억제와 산화스트레스의 감소효과를 보였다. [48]

 

2.1.19. 소갈과립 (XKG)

이 처방은 황기, 산수유, 수질, 귀전우로 조성된 처방으로 3/4신절제 + STZ당뇨 래트에서 당대사와 24h요단백배설에서의 개선효과를 보여주었다. [49] 후속 기전 연구에서 이 처방은 신보호효과를 래트의 메산지움 세포에서의 TGF-β1발현억제를 통해 보여주었다. [50]

 

2.1.20. 사심탕 (XXD)

이 처방은 대황, 황련, 황금으로 조성된 처방으로 당뇨에 1700년 이상 사용되어왔다. HFD-fed+STZ래트에서 이 처방은 알부민뇨와 신장의 병리적 변화를 완화하며, AGEs의 감소, RAGE의 억제, 염증인자발현의 억제, NF-κB의 억제, TGF-β1의 downregulation등을 통해 항염작용을 통한 신보호효과를 시사하였다. [51] 최근 연구에서 db/db쥐를 이용해 이러한 다성분 접근이 NF-κB 및 TGF-β1의 발현억제에 유용함을 시사하였다. [52]

 

2.1.21. 仙贞片 (XZT)

이 처방은 황기, 지황, 여정자, 황금, 황련, 토사자, 음양곽, 단삼으로 조성된 것이다. 이 처방은 당뇨 래트에서 혈중지질과 HbA1c를 감소시키며, 신기능을 개선하고 단백뇨를 완화하며 사구체의 ECM증가를 완화하며, 기저막의 비후를 개선한다. 이는 STZ 당뇨 래트에서 신피질에서의 RAGE mRNA를 감소시키고 AGEs의 축적을 억제하여 나타나는 것으로 보인다. [53] 

 

2.1.22. 지백지황원 (ZDP)

이 처방은 숙지황, 산약, 산수유, 복령, 택사, 목단피, 지모, 황백으로 조성된 처방으로, 실험모델과 임상연구에서 신보호효과가 있음이 확인되었다. 최근의 STZ당뇨래트모델에 대한 대사체적 연구에서 본 처방은 당 억제, 지질대사, methylamine대사경로 등을 통해 DN의 진행을 완화할수 있음을 보였다. [54]

 

2.1.23. 藻黄合剂 (ZHM)

이 처방은 모자반Sargassum, 대황으로 조성된 처방으로 한 연구에서는 HG처리한 세뇨관 메산지움 세포에서의 TGF-β1 및 type IV collagen의 발현 감소를 통한 질환진행억제효과를 보였다. [55]

 

2.1.24. 贞清方 (ZQR)

이 처방은 여정자, 墨旱莲Eclipta prostrate, 산약으로 조성된 처방으로, DN환자에서 신기능을 개선시킨다. 기전연구에서 이 처방은 HFD-fed + STZ 당뇨 유발 래트에서 TGF-β1과 FN의 신피질에서의 과발현을 억제함을 보였다. 그리고 이 처방의 신보호효과는 SREBP-1c의 과잉발현의 억제와 ACC, FAS를 포함한 target gene의 억제를 통해 나타나는 것으로 보인다. [17]

 

2.1.25. 자신통락? Zishentongluo (ZSTL)

이 처방은 11개의 본초로 조성되어 있다 : 황기, 당귀, 홍화, 봉아출, 토사자, 지황, 층층나무dogwood, 복령, 삼지구엽초, 지룡, 오미자가 그것이다. 이 처방은 초기DN환자에서 benazepril에 비해 대사 및 신기능개선효과가 좋았다. 기전은 ANP, VEGF, ET-1 발현의 조절이다. [56] 

 

2.2. 한약 단미 및 추출성분 

 

 한약현대화가 진행되고 있지만, 그 약리적 복합성으로 인해 정확한 한약의 기전의 이해는 여전히 어려운 상황이다. 그리고 한약투여로 인한 독성과 부작용의 예방을 위해 한약 단미 혹은 추출성분에 대한 관심이 높아지고 있다. 그리고 이들에 대한 연구는 한약복합처방에 비해 작용 기전을 이해하는데 도움을 줄수 있다. 모든 단미 및 추출물들 관련 내역은 [Table 2]에 요약해두었다. 

 

Table 2는 아래 링크를 참조할 것.

http://www.hindawi.com/journals/jdr/2016/5749857/tab2/

 

2.2.1. 황기 

황기약침은 25개 연구에 대한 메타분석에서 DN환자에 대해 BUN, Scr, 요단백, Ccr, 혈중 알부민을 개선하는 효과를 보였다. [63], 그리고 KK-Ay 쥐에서 TGF-β/Smad신호 재균형이 이러한 DN을 예방하는 기전임이 시사되었다. [64] 황기는 당뇨 래트 모델에서 Tie-2의 downregulation을 통해 신보호작용을 가질수 있고, [110] 또한 c-met발현을 upregulation하여 DN을 지연시킬수 있음이 시험관연구에서 시사되었다. [65] 황기의 주요 isoflavonoid인 calycosin와 calycosin-7-O-beta-D-glucoside는 HG에 의한 메산지움세포의 조기증식을 억제하고, AGEs에 의한 세포자멸사를 예방하여 DN에 효과를 발휘함을 시사하였다. [111] 최근의 리뷰는 total polysaccharides, flavonoids fractions, saponins 그리고 다양한 본초들의 성분들은 항당뇨효과를 가지고 있음을 보였다. 이들은 DN의 치료효과 및 그 기전에 대해 추가적인 효과를 시사하고 있어 연구가 필요한 부분이다. [112] 또한 황기의 Astragaloside IV (ASI)는 활성성분의 하나로서 사람 세뇨관 상피세포의 세포자멸사를 억제하고 TGF-β1의 감소 등의 효과를 보였고, 이에 p38 MAPK경로활성화와 HGF 과상샌을 억제하는 기전에 개입하는 새로운 치료법이 될수 있을것으로 생각된다. [113]

 

2.2.2. Berberine (BBR)

이 성분은 황련, Hydrastis Canadensis, Berberis aristata, Berberis aquifolium, Arcangelisia flava (영문은 서양에서 동종의약품으로 사용 – 사실상 동종의약품은 맹물이므로 의미는 없다 – 되는 본초들임)에 많이 포함되어 있다. Berberine은 HFD-fed + STZ래트에서 신기능 관련 지표를 개선하고, 당과 지질대사를 치료하며, 신장의 병리적, 구조적 변화를 억제하며, cAMP를 증가시킬수 있다. 그리고 G protein-AC-cAMP신호경로의 G protein-coupled receptor kinases (GRKs)를 조절하여 신보호효과를 가질것으로 생각된다. [66] 이전 연구에서는 이 성분을 함유한 한약들이 Zucker 당뇨비만쥐에서 당대사와 지질산화, 인슐린민감성을 개선함을 보였다. [16]

 

2.2.3. CLL/Curcumin

강황(CLL)은 당뇨병성 혈관합병증을 개선할수 있음이 알려져 있다. 커큐민 그리고 demethoxycurcumin은 당뇨병성 혈관합병증을 AGE에 의한 산화스트레스의 감소 및 AGE에 의한 메산지움 세포 자멸사의 회복등을 통해 DN의 개선을 가질수 있음이 시사되었다. [68] db/db쥐에서의 DN에 있어 커큐민은 알부민뇨의 감소, 사구체경화의 완화를 STAT3의 인산화를 억제하고 IκB의 퇴화를 통해 달성할수 있다. [67] 커큐민에 대한 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서 14개 연구들을 통해 커큐민이 당뇨병 래트/쥐의 신장을 보호할수 있음이 제안되었다. [114]

 

2.2.4. 2-Dodecyl-6-methoxycyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (DMDD)

이 성분은 A. carambola L. (Oxalidaceae)에서 추출된 것으로 KK-Ay 쥐에서 감소된 SOD활성을 개선하였고, AGEs, TGF-β1을 감소시킴으로서 DN의 진행을 억제하였다. [69]

 

2.2.5. Dracorhodin Perchlorate (DP)

이 성분은 기린혈(Dragon’s blood)의 주요 성분으로서 SGK1, FN의 발현억제를 통한 DN에서의 신섬유화의 예방 및 억제가 인간 메산지움세포에서 확인되었다. [70]

 

2.2.6. EGB

은행, 추출물은 다양한 플라보노이드 글리코시드를 포함하고 있으며, 이들은 PAF, ACE활성을 억제, ROS의 제거, 혈관평활근의 이완, AGEs의 발현 억제 등을 통하여 혈류역학적 개선효과가 있음이 확인되었다. DN환자에 대한 기존 연구에서 이 물질은 소변의 mALB, α1-MG, IgG, TF, RBP, NAG를 개선시켜 초기 DN에서 신보호효과가 있음이 시사되었다. [71] 이에 대한 기전연구를 통해 래트의 매센지움세포의 비후를 억제하고, ECM축적을 제한하는 것이 Smad2/3, TGF-β1의 감소와 Smad7의 증가를 통해 가능함을 보였다, [73] DN환자에서 이 성분은 sICAM-1 과 sVCAM-1을 감소시켜 DN의 발생을 완화함을 보였다. [72]

 

2.2.7. 황촉규화Flos Abelmoschus manihot

이 본초는 뇌경색에 있어 신경보호제로서 주로 사용되어왔다. 이 본초에서 7개의 flavone glycoside가 확인되어 있으며, 이들은 STZ 래트에서 족세포의 사멸과 신손상을 예방할수 있음을 보였다. [76] 신기능에 관한 이 본초의 무작위 대조시험 27건에 대한 메타분석에서 DN에 대한 신기능 보호효과가 시사되어 추가적인 연구를 필요로 하고 있다. [115]

 

2.2.8. Genipin

치자의 한 성분인 genipin은 체중감소와 뇨알부민 유출을 예방하며, GBM의 비후를 완화하고 족세포의 podocin, WT1의 발현을 회복시키는 효과가 있음이 당뇨 쥐 모델에서 확인되었다. DN에서 genipin의 보호효과는 STZ처리 당뇨쥐의 신장에서의 UCP2 upregulation을 억제하여나타나는 것으로 생각된다. [77]

 

2.2.9. 약모밀(어성초)Houttuynia cordata Thunb. (HCT)

어성초는 신증후군환자에서 요단백을 감소시킴이 보고되었다. 또한 TGF-β1의 감소와 BMP-7발현증가를 통한 DN에서의 신기능 보호효과도 관찰되었다. [78]

 

2.2.10. Icariin

이카린은 음양곽에서 추출된 주요 플라보노이드성분으로 STZ당뇨모델 래트에서 TGF-β1, collagen IV 단백발현의 억제를 통해 신손상을 완화하였다. [79] 

 

2.2.11. LAB

단삼에서 추출된 Lithospermate B는 in vivo, in vitro에서 당뇨조건에서의 신보호효과가 있는 항산화제, PKC억제제임을 보였다. [80] STZ 당뇨 래트에서 LAB의 투여는 renal MDA, 미소알부민뇨, 메산지움확장, 사구체비후를 억제할수 있으며, 메산지움 세포에 대한 LAB투여는 HG의 억제 및 H2O2에 의한 TGF-β1, FN의 분비를 억제할수 있음을 보였다. 또한, HG에 의한 세포간 PKC활성화, ROS생성을 억제하였으며 이러한 효과는 LAB이 효과적으로 당뇨병성 신손상의 진행을 억제할수 있음을 보이는 것이다. 최근의 연구는 당뇨병성 동맥경화증에 대해 LAB이 Nrf2-ARE-NQO1경로에 대해 VSMCs 증식 및 이동을 억제하여 혈관손상을 예방할수 있음을 보였다. [81] 이러한 결과들은 LAB이 DN에 대한 새로운 치료제로서 도입될수 있음을 시사하는 것이다. 후속 연구에서 단삼은 STZ당뇨 래트에서 신피질의 TGF-β1, CTGF, PAI-1, FN의 과발현을 억제하는 효과를 보였다. 

 

2.2.12. LBP

Lycium barbarum polysaccharide (LBP)는 goji berry에서 추출된 성분으로, LBP4는 STZ모델에서 메산지움세포의 PKC를 포함한 ERK1/2의 활성감소를 통해 신보호효과를 보였다. [82]

 

2.2.13. LGP

Lyoniresinol 3 alpha-O-beta-D-glucopyranoside (LGP)는 Averrhoa carambola L.에서 분리된 성분으로서, LGP1, 2로 나눠볼수 있다. LGP1은 NF-κB, caspase-3, caspase-8, caspase-9, Bax등 단백의 발현과 고혈당을 감소시키는 기전이 STZ 쥐모델에서 관찰되었다. LGP1은 또한 사구체비후조절, ECM축적감소, 사구체 및 세뇨관 기저막비후 개선 효과가 있음을 보였다. 이러한 자료들은 LGP1이 DN에 치료제로 작용할수 있음을 시사한다. [83].

 

2.2.14. Ligustrazine

천궁의 활성성분인 Ligustrazine은 심혈관, 뇌혈관질환에 주로 사용되어왔다. 이 성분에 대한 메타분석은 25개 연구를 통해 DN환자에서 요단백 배출을 감소시키고 신보호효과가 있음을 보였다. [84] 앞으로 그 기전에 대한 연구가 필요하다.

 

2.2.15. 목단피

목단피는 동맥경화를 예방하고 ROS생산을 억제하며 염증을 개선하는 효과가 있다. 또한 SOD, GSH-PX, CAT의 활성을 증가시키고, MDA를 감소시킴이 in vivo/vitro에서 확인되었다. 또한, 목단피는 혈당, 크레아틴, 요단백을 HFD-fed + STZ 당뇨 래트 모델에서 개선시켰으며, 이는 목단피가 AGE에 의한 메산지움세포 기능부전에 대한 신보호효과를 가짐을 시사하는 것이다. 그 기전은 산화스트레스를 완화하는 것으로 보인다. [85] 그리고 AGE 처리한 쥐 메산지움세포에 대해 목단피는 기질에서 FN, collagen IV발현을 억제하였다. [86] 이러한 근거들은 목단피가 DN에서 신보호효과를 가지며, in vivo/vitro에서 RAGE를 목표로 하여 염증을 완화하는 기전이 있음을 보인 연구도 있다. [87] 

 

2.2.16. Morroniside

산수유의 성분인 morroniside는 STZ당뇨래트에서 고혈당 ,단백뇨, 신AGE형성, TGF-β1발현의 억제면에서, aminoguanidine제제보다 우수함을 보였다. [116] 또한, STZ에 의한 신손상에 대해 고혈당과 산화스트레스를 억제하여 신보호효과를 가짐이 보고되었다. [88] 다른 연구에서는 산수유의 성분들이 2형당뇨래트의 초기 DN에서 족사포의 조절을 통해 신보호효과를 가짐을 보였다. 한편, 산수유의 다른 성분인 Loganin과 그 유도체들은 HG처리한 메산지움 세포에서 FN, IL-6의 발현을 억제할수 있음이 시사되었다. 이러한 근거들은 산수유의 DN 및 유사 신질환에 대한 투여를 지지해준다. [117]

 

2.2.17. 삼칠Panax Notoginoside (PNS)

삼칠의 주요성분들은 1형 당뇨래트에서 초기에 신보호효과가 있음이 시사되었다. 이는 VEGF단백, BMP-7의 발현을 억제하는데 기인한다. [89] 다른 보고에서는 이 성분들이 TGF-β1의 발현을 억제하고, Smad7의 발현을 촉진시켜 신보호효과를 보임이 시사되었다. [90] 또한, Ginsenoside Rg1은 STZ당뇨 래트에서 신장의 병리적 변화를 개선하였는데, 그 기전은 TGF-β1발현을 감소시키고 CRP, TNF-α 를 포함한 염증성 반응인자들을 억제함으로서 나타나는 것으로 보인다. [118] 또한, Ginsenoside Rg1은 알도스테론에 의한 산화스트레스를 경감시켜 족세포의 autophagy를 간접적으로 억제한다는 연구도 있다. [119]

 

2.2.18. Puerarin

 7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-benzopyran-4-one-8-b-D-glucopyranoside, 즉 Puerarin은 갈근의 주요 isoflavonoid로서 기존 연구에서 collagen IV발현을 억제함으로서 DN을 예방할수 있음을 보였다. [91] 다른 연구에서는 STZ처리한 당뇨래트에서 MMP-9의 downregulation, eNOS발현 조절을 통해 신기능을 보호할수 있음을 보였다. [92, 93]

 

2.2.19. 대황

대황은 DN에서 자주 언급되는 본초중의 하나이다. 고지질혈증의 개선효과가 있으며, 신기능 이상을 완화하며, 노화를 예방하며, hemorheology를 개선할수 있다. 기존의 실험 연구에서 DN의 진행 억제 효과가 시사되었다. [120] 대황과 기타 다른 본초들에 포함된 성분인 Catalpol은 iridoid glucoside로 HFD-fed + STZ 당뇨 래트에서 TGF-β1, CTGF, Ang II의 발현을 억제하여 ECM의 축적을 감소시킴이 확인되었다. [121]

 

2.2.20. Rhein

Rhein (4,5-dihydroxyanthraquinone-2-carboxylic acid)은 대황의 추출물로서, simvastatin에 비해 UAE의 빠른 감소효과를 보였으며, 고지질혈증의 조절을 통해 TGF-β1과 FN의 면역조직학적 발현을 감소, ECM의 감소 등의 효과가 있음이 db/db 신 조직에 대한 연구에서 확인되었다. [94] 다른 연구에서는 이 성분이 HG, Ang II 처리한 근위세뇨상피세포에서 비후억제효과가 있음이 시사되었다. [95]

 

2.2.21. 홍경천Rhodiola rosea

홍경천은 신보호효과와 함께 FBG, TC, TG, Ccr, 24h 요알부민의 개선을 HFD-fed + STZ당뇨래트에서 보여주었다. 그 기전은 TGF-β1의 발현 감소에 의한 것으로 보인다. [96]

 

2.2.22. 금앵자Rosa laevigata Michx. (RLM)

이 본초는 요로감염개선과 항산화효과를 얻기 위한 목적으로 사용되고 있다. 이 본초의 SOD활성과 총산화능에 대한 효과, MDA, ROS의 감소효과, NF-κB p65, MCP-1의 발현 억제에 따른 IκB단백발현의 증가 등은 STZ 래트의 DN에 있어 중요한 치료역할을 할것임이 시사되었다. 이러한 근거로 이 본초의 잠재적 가능성이 제안된다. [97]

 

2.2.23. Sequoyitol

이 성분은 Aristolochia arcuata, Amentotaxus yunnanensis, Crossostephium chinensis등 다양한 성분에서 추출되는 것이다. 이 성분의 경구 혹은 경피투여는 ob/ob쥐에서 고혈당증, 당불내증의 진행 억제를, HFD-fed + STZ 래트 모델에서 DN의 진행억제를 혈당의 개선, 항산화 효과, TGF-β1발현의 조절등을 통해 나타냈다. [98]

 

2.2.24. SF/FA

당귀, 천궁, 승마 등의 주요성분인 Sodium ferulate (SF)는 혈소판응집억제작용, 항혈전, 항산화효과를 가지고 있다. DN환자에 대한 선행적 연구에서 SF는 UAER을 낮추고 신기능을 개선시켰는데, 이는 endothelin의 감소와 ET수용체에 경쟁적으로 작용하는 기전때문으로 생각된다. [99] SF에 대한 메타분석에서는 14개 무작위대조시험, 906명의 환자의 자료를 기반으로 UAER, ET, BUN, Scr, TC감소효과 및 혈당증가없는 HDL-c의 증가 효과를 보였다. [122] 한편, Ferulic acid (FA)은 많은 식물이 가지고 있는 성분으로 항산화, 항혈당, 항지질, 항고혈압, 항염효과를 가지고 있다. FA로 처리한 OLETF 래트에서는 혈당과 뇨ACR이 감소되었다. 또한, 병리적으로 사구체 기저막의 두께와 메산지움 기질확장이 감소되었는데, 이는 산화스트레스와 염증의 감소때문으로 보인다. [74, 75]

 

2.2.25. Skimmin

수국Hydrangea paniculata의 주요 성분인 Skimmin은 STZ당뇨 래트에서 TGF-β1과 그 수용체 I의 발현을 downregulation하여 사구체 경화 완화와 tubular vacuolar degeneration을 억제하는 효과를 보였다. 또한 Scr, 혈당 역시 개선하였다. [100]

 

2.2.26. 단삼

단삼은 항염, 항산화, 장기보호효과를 가지고 있다. STZ 당뇨래트에서 신피질의 TGF-β1, CTGF, PAI-1, FN의 과잉발현을 억제, 치료효과를 시사하였다. [101]. 다른 연구에서는  TGF-β1를 감소시키고, collagen IV ED-1, RAGE를 감소시켰음을 보였다. [102] 단삼약침은 당뇨 래트에서 고혈당에 의해 야기되는 산화스트레스, 당스트레스, megalin등을 억제함으로서 세뇨관의 기능과 구조를 보호할수 있었다. [103]

 

2.2.27. 작약추출물TGP

작약의 총글루코시드는 DN의 실험모델에서 치료효과를 보였다. STZ유도 쥐 모델에서 upregulate된 p-p38 MAPK, NF-κB P65의 발현을 감소시킴으로서 산화스트레스로 인한 신손상을 예방하였다. [104]. 그리고 HFD-fed + STZ 래트 모델에서 이 추출물은 Wnt/beta-catenin신호경로를 억제함으로서 DN의 진행을 늦추고 신손상을 개선시킬수 있음을 보였다.[105].

 

2.2.28. TMP

Tetramethylpyrazine (TMP)는 천궁에서 추출된 성분으로, 신장에서 VEGF의 발현을 downregulate하는 등으로 DN에서의 신손상을 완화할수 있음이 보고되었다. [106]

 

2.2.29. 뇌공등 유래성분Triptolide/GTW/TwHF

 Triptolide는 뇌공등에서 추출된 활성 성분으로서, 항염, 항산화, 면역억제, 족세포보호작용이 있음이 알려졌다. 최근 연구는 tripolide가 db/db당뇨 쥐에서 알부민뇨를 개선하며, 사구체 비대와 족세포손상을 완화할수 있음을 보였다. 또한 염증 및 고지질혈증은 개선되었다. [107]  Triptolides는 항염제로서 CKD에도 광범위하게 투여되고 있다. STZ당뇨 래트모델에서 뇨알부민과 사구체경화를 감소시켜 사구체병변을 예방하였다. [123] 최근 연구는 뇌공등이 DN환자의 족세포 손상을 예방할수 있음을 보였다. 그 기전은 OPN, CTGF, TGF-β1의 downregulation과 관련이 있다 보인다. [108]

 

2.2.30. 망춘옥란 휘발유제Volatile Oil of Magnolia biondii Pamp. (VOMBP)

이 성분은 한약 망춘옥란에서 추출한 것으로, STZ래트모델에서 P-selectin의 발현을 억제하여 신장보호효과가 있음을 보였다. [109]

 

2.3 한양방 협진 치료

 

 DN에서 한약 처방들과 단미들을 양방치료와 병행할수 있다. 대부분 ACEI/ARBs와 병행하는데, 糖肾灵과 telmisartan의 병행에 대한 임상연구 [124],  糖肾灵과 benazepril의 병행에 대한 STZ 래트모델의 연구 [125], triptolide와 benazepril의 병행에 대한 임상연구 [126], 百令캡슐과 benazepril의 병행에 대한 임상연구 [127] 홍화약침과 benazepril의 병행에 대한 임상연구 [128], 糖肾灵과 alprostadil의 병행에 대한 임상연구 [129] 등이 있다. 이 연구들은 단순 양방치료에 비해 협진이 효과적임을 시사하였다.

 

3. 결론과 전망

 

 본 리뷰에서 언급된 많은 과학적 연구들에서 한방치료의 부작용은 거의 없는데 반하여, 다양한 인자들을 통해 DN에서 신보호작용을 함을 알수 있었다. 그러나 한약처방들이 가지고 있는 복잡성과, 다양성으로 인해 여전히 임상적 근거가 더욱 필요한 상황이다. 한방치료로 인한 부작용을 피하기 위해서는 더많은 한약 내 성분에 대한 연구가 진행되어야 한다. 이 리뷰에서 우리는 Berberine, curcumin, Ginsenoside Rg1, Puerain, Rhein, Ferulic acid와 같은 한약의 성분들이 DN에서 신보호작용을 가지고 있음을 보았다. 이에, 이러한 성분들의 임상적 효과를 뒷받침할 무작위 대조 시험이 필요할 것이다.